Ketamine 與 Esketamine 神經生理機制 相同與相異之處

分子機制、神經網絡到臨床療效的完整路徑

72hr

快速起效窗口

60-70%

難治型憂鬱症緩解率

BDNF

關鍵神經營養因子

Synapse

突觸可塑性增強

🧠 核心作用機制摘要

Ketamine (外消旋體) 與其 S-鏡像異構物 Esketamine 共享核心藥理機制，主要透過拮抗 NMDA 受體引發一系列神經可塑性變化。

🎯

NMDA 受體拮抗

優先阻斷 GABA 中間神經元上的 NMDA 受體，導致「去抑制 (Disinhibition)」效應，進而增加興奮性傳導。

啟動機制

⚡

谷氨酸浪湧

皮質去抑制導致谷氨酸 (Glutamate) 瞬間釋放增加，激活突觸後 AMPA 受體。

神經傳導

🌿

BDNF-mTOR 激活

鈣離子內流觸發 BDNF 釋放，激活 TrkB-mTOR 信號通路，啟動快速蛋白質合成。

分子級聯

🌳

突觸新生

促進樹突棘 (Dendritic Spines) 生成與突觸功能增強，修復憂鬱症導致的神經萎縮。

結構重塑

🤝 核心共通點 (Shared Mechanisms)

主要標靶

皆為 NMDA 受體拮抗劑，阻斷離子通道。

啟動機制

優先抑制 GABA 中間神經元 → 皮質去抑制 → 谷氨酸浪湧。

分子級聯

激活 AMPA 受體 → 鈣內流 → BDNF 釋放 → mTOR 啟動。

最終效應

樹突棘新生 (Synptogenesis) 與 DMN 網絡重組。

⚖️ 關鍵差異比較 (Key Differences)

比較項目	Ketamine (外消旋體)	Esketamine (S-異構物)
受體親和力	較低 (約 Esketamine 的 1/3-1/4)	極高 (對 NMDA 受體結合力強)
代謝產物	(2R,6R)-HNK + (2S,6S)-HNK R-HNK 可能具獨立抗憂鬱與神經保護作用	僅 (2S,6S)-HNK 缺乏 R 型代謝物的潛在保護
轉運體效應	對 DAT (多巴胺轉運體) 抑制較弱	較強 (抑制力約 R 型的 8 倍) 可能與興奮/擬精神病效應有關
副作用特徵	含 R 型 (副作用較輕)，整體耐受性可能較佳	解離感與鎮靜作用較強烈 (因親和力高)
獨特路徑	強調 HNK 代謝物的協同作用	FNDC5/Irisin 上調 (運動激素路徑)

☕ 形象化比喻

Ketamine (調和咖啡)

包含 S-型 (強力) 與 R-型 (溫和保護)。就像一杯口感豐富的調和咖啡，雖然咖啡因 (NMDA 阻斷) 沒那麼濃，但其他成分 ((2R,6R)-HNK) 提供了額外的風味與保護。

Esketamine (濃縮咖啡)

提煉出的純 S-型。就像一杯高濃度的 Espresso，專注於最強效的 NMDA 阻斷。效率高、劑量小，但口感 (副作用) 可能較為銳利。

分子通路活性變化

信號傳遞路徑圖

NMDA
拮抗

起始

→

GABA
去抑制

網路效應

→

Glu
浪湧

傳遞質

→

AMPA
激活

受體

Ca²&⁺
內流

離子通道

→

BDNF
釋放

營養因子

→

mTOR
信號

合成開關

→

突觸
新生

結構改變

關鍵分子效應詳解

BDNF-TrkB-mTOR軸

BDNF表達↑ → TrkB受體激活 → mTOR信號增強 → 突觸蛋白合成增加

ERK1/2-CREB通路

磷酸ERK↑ → 核內轉位 → CREB磷酸化 → 下游基因轉錄啟動

eEF2 激酶抑制

減少 eEF2 磷酸化 → 解除對 BDNF 轉譯的抑制 → BDNF 蛋白水平快速上升

GSK-3β 抑制

Akt 激活導致 GSK-3β 磷酸化(抑制) → 增強 AMPA 受體膜表面表達

功能連接變化 (Radar)

EEG 腦波頻帶改變

關鍵腦區功能重組

中樞前額葉 (mPFC)

BDNF 升高最著，決策與情緒調節核心

海馬體 (Hippocampus)

體積恢復 (+20-30%)，記憶與情緒關聯

前扣帶皮層 (ACC)

血流增加，改善負面情緒處理

外側韁核 (LHb)

突發放電被抑制，減少「反獎賞」信號

默認模式網絡 (DMN)

過度活躍被抑制，減少反芻思考 (Rumination)

時間動力學：從分子啟動到長期緩解

15-40 分鐘 (超急性期)

解離感EEG變化

NMDA 阻斷，GABA 中間神經元去抑制。主觀出現解離或飄浮感。EEG 顯示 γ 波增強，α 波減少。

1-2 小時 (急性分子期)

谷氨酸浪湧BDNF釋放

AMPA 受體激活，鈣離子內流觸發 BDNF 快速釋放。mTOR 通路啟動，蛋白質合成機器開啟。

4-24 小時 (早期療效)

突觸新生症狀改善

樹突棘 (Spines) 開始生成。60-70% 患者回報憂鬱症狀顯著減輕，自殺意念下降。

2-7 天 (亞急性適應)

網絡重組功能連接

新生成的突觸趨於成熟與穩定。DMN (默認模式網絡) 與 ECN (執行控制網絡) 的連接模式正常化。

數週至數月 (長期維持)

表觀遺傳結構恢復

重複給藥維持 BDNF 水平。海馬體體積增加，白質纖維束完整性改善。表觀遺傳修飾 (如 HDAC 抑制) 鞏固長期療效。

綜合文獻資料庫

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4. [4]Li, N., et al. (2010). "mTOR-dependent synapse formation underlies the rapid antidepressant effects of NMDA antagonists." *Science*.
5. [5]Zanos, P., & Gould, T. D. (2016). "Ketamine: NMDA Receptors and Beyond." *J Clin Invest*.
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