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安保癲安錠

Divalproex Sodium (Depakote, Apa-Divalproex)
情緒穩定劑 — 抗癲癇藥

🔬 藥理機轉

Divalproex 為 Valproic Acid 的複合鹽類，由等莫耳的 Valproic Acid 與 Sodium Valproate 組成，在胃腸道中轉化為 Valproate 離子。Valproate 具有多重機轉，透過增加抑制性神經傳遞（GABA）和降低興奮性神經傳遞（麩胺酸）來穩定情緒。

主要作用機轉

  • 阻斷電壓敏感鈉離子通道，穩定處於興奮狀態的神經膜，抑制反覆的神經元放電
  • 增加大腦 GABA 濃度——抑制 GABA 轉胺酶（GABA-T）和琥珀酸半醛脫氫酶，減少 GABA 降解
  • 增加麩胺酸脫羧酶（GAD）活性，促進 GABA 合成
  • 減少麩胺酸（Glutamate）興奮性傳遞
  • 調節細胞內訊號傳導（抑制 GSK3β、PKC、HDAC）
  • 輕微阻斷電壓敏感鈣離子通道（T 型）
GSK3β 抑制 Valproate 能抑制 GSK3β，但作用機制不同於鋰鹽（非直接競爭鎂離子結合位點），而是透過磷酸化途徑間接抑制。此機制可能與其情緒穩定效果及神經保護效應相關。

📊 藥物動力學

參數說明
口服生物利用率接近 100%
Tmax立即釋放型：1–4 小時；延長釋放型：4–17 小時；Divalproex 腸溶錠：3–5 小時
蛋白結合率80–95%（濃度依賴性，高濃度時游離比例增加）
分佈體積0.1–0.4 L/kg（主要分佈在細胞外液）
代謝肝臟代謝為主：CYP2C9、CYP2C19、UGT（葡萄糖醛酸化）；具活性代謝物
排除少量以原型由腎臟排除；大部分經肝臟代謝後由尿液排出
半衰期9–16 小時（成人）；隨年齡下降，兒童較短
穩定狀態達成2–4 天

劑型與特性

劑型特性
Divalproex 延長釋放錠胃腸道中轉化為 Valproate，GI 副作用較少，可每日一次
Divalproex 腸溶錠腸溶性包衣，減少胃部刺激
Valproic Acid 膠囊/糖漿立即釋放，吸收較快

💊 適應症與劑量範圍

核准與臨床適應症

適應症說明
雙極性 I 型 — 急性躁症/混合發作單一或合併治療；各國指引列為一線
雙極性 I 型 — 維持治療預防躁症及憂鬱發作
癲癇多種癲癇類型（複雜部分性、失神、強直-陣攣等）
偏頭痛預防核准適應症
快速循環型雙極症常用；部分指引優先於鋰鹽
衝動控制障礙/攻擊行為輔助使用

劑量與血中濃度監測

臨床情境起始劑量目標劑量目標血中濃度
急性躁症250–500 mg bid–tid750–2500 mg/日85–125 μg/mL（急性）；50–100 μg/mL（維持）
癲癇10–15 mg/kg/日30–60 mg/kg/日50–100 μg/mL
偏頭痛預防250 mg bid500–1000 mg/日通常不需監測
老年人125–250 mg/日依耐受性調整50–75 μg/mL
血中濃度監測要點 谷值採血時間為下一劑之前。治療濃度範圍 50–125 μg/mL。急性躁症目標可達 85–125 μg/mL；維持治療可維持在較低谷值。加入或停用交互作用藥物時需重新監測。

負荷劑量策略（急性躁症住院）

策略說明
口服負荷20–30 mg/kg/日，分次給予，可較快達到治療濃度
目標48–72 小時內達到 85 μg/mL 以上

⚠️ 副作用

常見副作用（>10%）

系統副作用發生率
腸胃道噁心、嘔吐、消化不良、腹瀉、食慾增加噁心達 34%；腹瀉達 23%
中樞神經震顫、嗜睡、頭暈、鎮靜震顫達 25%；嗜睡達 21%
代謝體重增加、食慾改變體重增加達 49%
皮膚掉髮達 12%
神經感覺異常常見

不常見副作用（1–10%）

系統副作用發生率
血液血小板減少、凝血異常5–10%
內分泌多囊卵巢症候群、月經不規則女性患者 5–10%
肝臟肝轉胺酶升高（無症狀）5–10%
中樞神經認知遲緩、情緒遲鈍報告不一

罕見但嚴重副作用（<1%）

副作用說明
致命性肝毒性治療前 6 個月風險最高，2 歲以下兒童風險最大；需監測肝功能
胰臟炎可能致命，可發生於治療任何時期
高氨血症腦病變單獨使用或併用 Topiramate 時可能發生
致畸胎性神經管缺陷風險 1–5%，多種重大先天異常風險增加
嚴重皮膚反應SJS/TEN（罕見）

體重增加管理

處理 Valproate 相關體重增加 Valproate 是最容易導致體重增加的情緒穩定劑之一。策略包括：飲食控制與規律運動、必要時輔助 Topiramate（利用其減重效果）、考慮換用 Lamotrigine 或其他不增加體重的替代藥物。

🔄 藥物交互作用

重要藥物交互作用

藥物類別範例交互作用管理
高風險 LamotrigineLamictalValproate 抑制 Lamotrigine 葡萄糖醛酸化代謝，使其血中濃度增加約 2 倍Lamotrigine 劑量需減半；使用隔日滴定法
中風險 CarbamazepineTegretolCBZ 誘導 Valproate 代謝，降低 Valproate 濃度；Valproate 可能增加 CBZ 活性代謝物監測 Valproate 濃度；注意神經毒性
中風險 TopiramateTopamaxValproate 降低 Topiramate 清除率；併用增加高氨血症及腦病變風險監測 ammonia 濃度；注意嗜睡及意識變化
中風險 Aspirin–高劑量 Aspirin 置換 Valproate 的蛋白結合，增加游離藥物濃度監測 Valproate 濃度及毒性症狀
需注意 抗凝血藥WarfarinValproate 置換 Warfarin 蛋白結合，增加抗凝血效果監測 INR
需注意 抗精神病藥多種可能增加錐體外徑症狀風險監測 EPS
需注意 Lithium–併用可能增加神經毒性監測兩藥濃度及神經學症狀
需注意 酵素誘導劑Phenytoin、Rifampin增加 Valproate 代謝，降低血中濃度可能需增加 Valproate 劑量
Valproate + Lamotrigine：最需注意的交互作用 Valproate 會使 Lamotrigine 半衰期從約 25–33 小時延長至約 50–70 小時。若不調整 Lamotrigine 劑量，SJS/TEN 風險大幅增加。併用時 Lamotrigine 起始劑量必須減半（25 mg 隔日），滴定速度減半。

🚫 禁忌與注意事項

絕對禁忌

  • 嚴重肝功能不全
  • 已知對 Valproate 過敏
  • 尿素循環障礙
  • 孕婦（除非無替代方案且用於癲癇）
  • 粒線體疾病（POLG 突變）— 肝毒性風險極高

黑框警告

1. 肝毒性 致死性肝衰竭可能發生，尤其治療前 6 個月。高危險群：2 歲以下兒童、先天代謝異常、併用多種抗癲癇藥、發育遲緩。需監測肝功能，若出現厭食、嘔吐、黃疸、嗜睡等症狀應立即停藥。
2. 胰臟炎 可能致命的出血性或壞死性胰臟炎可發生於治療任何時期。若出現嚴重腹痛、噁心嘔吐，應立即停藥並評估。
3. 致畸胎性 孕期使用與神經管缺陷（1–5%）、顏面畸形、心血管畸形等多種重大先天異常風險顯著增加。應避免用於育齡女性，除非已使用有效的避孕措施且已充分告知風險。智商（IQ）降低風險：孕期暴露兒童 3 歲及 6 歲時 IQ 平均降低 7–10 分。

📋 監測指標

基線評估

項目說明
CBC（含血小板）基準值，評估血小板減少風險
肝功能（LFTs）基準值
凝血功能（PT/aPTT）基準值
Ammonia基準值，特別是併用 Topiramate 時
體重/BMI基準值
懷孕測試育齡女性必須

追蹤監測

指標頻率說明
Valproate 血中濃度劑量調整後 3–5 天；穩定後每 3–6 個月治療窗 50–125 μg/mL
肝功能治療前 6 個月每月一次；之後每 3–6 個月注意症狀性肝毒性可能無前兆
CBC/血小板每 6–12 個月監測血小板減少
Ammonia有症狀時（嗜睡、意識變化）特別是併用 Topiramate 時
體重每次門診評估體重增加

👥 特殊族群

族群建議
老年人較低起始劑量（125–250 mg/日）；蛋白結合率變化使游離藥物比例增加；注意跌倒風險（鎮靜、震顫）；目標谷值 50–75 μg/mL
兒童2 歲以下禁用（肝毒性風險極高）；較高清除率需較高 mg/kg 劑量；需密切監測肝功能
孕婦禁忌 神經管缺陷風險 1–5%；多種重大先天異常；兒童 IQ 降低 7–10 分。若無替代方案必須使用，應補充葉酸（4–5 mg/日）並監測胎兒發育
哺乳一般可哺乳 乳汁中濃度為母體血清的 1–10%；多數指引認為可接受，但需監測嬰兒血小板及肝功能
肝功能不全嚴重者禁用；輕中度需減量並密切監測 LFTs 及血中濃度
腎功能不全不需調整劑量（主要經肝臟代謝），但游離藥物比例可能增加；建議監測游離濃度
育齡女性需使用有效避孕措施；計畫懷孕前應轉換為其他藥物（如 Lamotrigine）

🎯 臨床決策建議

何時選擇 Divalproex（首選情境）

  • 急性躁症發作（各國指引一線，效果迅速）
  • 快速循環型雙極症（部分研究優於鋰鹽）
  • 雙極性合併物質使用障礙（可能優於鋰鹽）
  • 雙極性混合發作
  • 無法耐受鋰鹽副作用的患者
  • 合併癲癇或偏頭痛的情緒障礙患者

何時不建議選擇 Divalproex

  • 育齡女性（除非已使用可靠避孕且有充分知情同意）
  • 孕婦（致畸胎風險高）
  • 嚴重肝功能不全
  • 體重顯著過重或代謝症候群患者（體重增加風險）
  • 兒童 < 2 歲（肝毒性風險極高）

Divalproex vs 鋰鹽的關鍵差異

特徵Divalproex鋰鹽
躁症療效+++（一線）+++（一線）
雙極憂鬱+（較弱）++
自殺預防–（芬蘭研究 HR 0.99）+++（獨特）
快速循環++++
體重影響增加（達 49%）增加（達 70%）
主要監測LFTs、CBC、ammonia、血中濃度血中濃度、腎功能、甲狀腺
孕期風險高（神經管缺陷）中等（心臟畸形）

📖 治療指引參考

  • CANMAT/ISBD 2018：Divalproex 為急性躁症一線治療
  • WFSBP 2009–2018：Divalproex 為躁症及維持治療一線
  • NICE 2020：Divalproex 為急性躁症選項，需監測血中濃度
  • APA 2002：急性躁症一線選擇
  • RANZCP 2020：急性躁症及維持治療一線
  • EMA 2014：限制育齡女性使用（除非符合懷孕預防計畫條件）

🔗 常見處方組合

組合適應症說明
Valproate + SGA（如 Quetiapine、Olanzapine）急性躁症、頑抗型指引支持合併治療，效果優於單一治療
Valproate + Lithium快速循環型、頑抗型雙極症需監測兩藥濃度及神經學症狀
Valproate + Lamotrigine雙極性維持（躁症+憂鬱預防）Lamotrigine 劑量必須減半；SJS 風險需注意
Valproate + SSRI雙極性憂鬱需注意血清素症候群及躁症轉換風險
Valproate + Topiramate情緒穩定+體重控制監測 ammonia 及認知副作用

🏥 院內劑型一覽

院內代碼商品名劑型/劑量
DEPAApa-Divalproex腸溶膜衣錠 500 mg

參考文獻

  1. Meyer JM & Stahl SM. The Prescriber's Guide – Stahl's Essential Psychopharmacology. Cambridge University Press; 2023.
  2. Cipriani A, Reid K, Young AH, et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(10):CD003196.
  3. Bowden CL, Brugger AM, Calabrese JR, et al. Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of mania. JAMA. 1994;271:918-924.
  4. Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med. 2010;362:2185-2193.
  5. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years. Lancet Neurol. 2013;12:244-252.
  6. Lahteenvuo M, et al. Real-world effectiveness of pharmacologic treatments for prevention of rehospitalization in BD. JAMA Psychiatry. 2018;75:347-355.
  7. Elbe D, Black TR, McGrane IR, et al. Clinical Handbook of Psychotropic Drugs for Children and Adolescents. 5th ed. Boston, MA: Hogrefe Publishing; 2023.
這個藥是做什麼的？
Divalproex（雙丙戊酸鈉，商品名 Apa-Divalproex）是一種情緒穩定劑，主要用來治療躁症（情緒過度亢奮、精力旺盛、衝動）和預防雙極性疾患（躁鬱症）的復發。它也可以用來治療癲癇和預防偏頭痛。它透過增加大腦中一種叫 GABA 的「煞車」物質、減少過度興奮的訊號，來幫助穩定情緒。
我要怎麼吃？什麼時候吃？
Divalproex 通常一天吃 2–3 次，建議隨餐或飯後服用，可以減少胃不舒服。劑量會從低劑量開始，醫師會根據抽血結果和你的狀況慢慢調高到適合的劑量。不要自行增加或減少劑量。如果忘了吃，想起來時盡快補吃，但如果已經接近下一次吃藥時間，就跳過那次，不要一次吃兩倍的量。
吃了會有什麼感覺？
這個藥不像鎮定劑，吃了不會立刻覺得平靜。躁症的改善通常在 3–5 天內開始出現，完整的穩定效果需要 2–4 週。一開始可能會覺得：胃不舒服或噁心（飯後吃可以改善）、稍微想睡或頭暈、手微抖、食慾增加。這些通常會隨時間改善。體重增加是比較常見的問題，需要注意飲食控制。
有副作用怎麼辦？
常見且通常可處理的副作用：噁心→改飯後吃或與食物一起；手抖→告知醫師，可以調整劑量；體重增加→注意飲食和運動，嚴重時醫師可加其他藥幫忙。掉髮也蠻常見的（約十分之一的人），通常是暫時的。危險信號（需立即就醫）：嚴重腹痛（可能是胰臟炎）、皮膚或眼白變黃、異常疲倦或意識混亂、異常出血或瘀青、嚴重嘔吐。
可以和其他藥一起吃嗎？
Divalproex 和很多藥物有交互作用，每次看任何醫師都要主動說你在吃這個藥。特別注意：不要自行購買成藥，因為有些止痛藥（如 Aspirin）會讓藥物濃度升高；如果你也有吃 Lamotrigine（拉莫三嗪），一定要告訴醫師，因為 Divalproex 會讓 Lamotrigine 在體內累積，劑量必須減半，否則可能產生嚴重的皮膚過敏反應；其他癲癇藥可能互相影響濃度。
要吃多久？可以自己停嗎？
絕對不能自己停藥！雙極性疾患通常需要長期治療，突然停藥可能導致躁症或癲鬱復發，而且可能比之前更嚴重。如果因為副作用想停藥，請先跟醫師討論，醫師會幫你慢慢減量。這個藥不會成癮，但需要持續服用才能維持情緒穩定。
吃這個藥要注意什麼？
最重要的幾件事：(1) 定期抽血——需要定期驗肝功能、血球計數和藥物血中濃度；(2) 注意體重變化——這個藥很容易讓人變胖，要控制飲食和運動；(3) 注意出血——如果容易瘀青或牙齦出血，要告訴醫師；(4) 女性特别注意——這個藥會影響胎兒發育，育齡女性必須使用有效的避孕方式。
懷孕/哺乳可以吃嗎？
懷孕：這個藥會傷害胎兒，可能導致神經管缺陷（如脊柱裂）和其他重大先天異常，也會影響孩子的智力發展。孕婦通常不應使用此藥。如果你是育齡女性，計畫懷孕前一定要先跟醫師討論換藥。哺乳：少量會分泌到母乳中，但多數指引認為可以哺乳，不過需要請醫師評估。若發現寶寶有異常嗜睡或食慾下降，要立即告訴醫師。
⚠️ 重要提醒 本頁面資訊僅供衛教參考，無法取代專業醫療評估。Divalproex 需要定期抽血監測肝功能、血球計數及藥物血中濃度。請務必在看過醫師、完成完整評估後，再依醫師指示使用此藥物。切勿自行購藥服用、自行調整劑量或突然停藥。如有任何用藥疑問，請諮詢您的主治醫師或藥師。

院內可用劑型

院內代碼商品名劑型/劑量
DEPAApa-Divalproex腸溶膜衣錠 500 mg

相關藥物

Lithium 鋰鹽 Lamotrigine 拉莫三嗪 Topiramate 托吡酯 Pregabalin 普瑞巴林