長期服用BZD類藥物為什麼會產生耐受性？ 機制視覺化 | 文獻整理

Molecular Psychiatry (2018)

Diazepam (鎮靜劑) 如何導致抑制性突觸喪失？

揭開長期服用苯二氮平類藥物產生耐受性的分子機制：
PLCδ / Ca²⁺ / Calcineurin 訊號路徑詳解

📊 問題背景

苯二氮平類藥物 (Benzodiazepines, 如 Diazepam) 廣泛用於治療焦慮、失眠與癲癇。然而，長期使用會導致「耐受性」(Tolerance)，即藥效隨時間減弱。本研究發現，長期暴露於 Diazepam 會導致腦中抑制性突觸 (Inhibitory Synapses) 的結構崩解與消失。

核心發現

• 長期使用 Diazepam (72小時) 導致突觸數量顯著減少。
• 這是一個「負回饋機制」：藥物增強了 GABAA 受體活性，卻反過來觸發了受體的內吞作用 (Endocytosis)。
• 關鍵路徑：PLCδ → 胞內鈣離子釋放 → Calcineurin 活化 → 受體移除。

步驟 1 / 5

細胞膜 (Postsynaptic Membrane)

GABAA-R

Site

PLCδ

細胞質 (Cytoplasm)

內質網 (ER) / Ca²⁺ Store

Calcineurin (PP2B)

Dynamin

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初始狀態

突觸後膜上存在 GABAA 受體，負責接收抑制性訊號。PLCδ 尚未活化，細胞內機制處於靜止狀態。

突觸數量變化 (72小時)

對照組 (Control)

100%

Diazepam 組

~45%

長期用藥導致 GABAA 受體叢集數量顯著下降。

關鍵阻斷劑測試

研究使用了多種抑制劑來驗證路徑：

• Ro 15-1788 阻斷受體結合 → 防止突觸流失
• U73122 抑制 PLC → 防止鈣離子釋放
• Cyclosporine A 抑制 Calcineurin → 防止受體內吞
• PRIP1 蛋白 競爭結合 → 天然的剎車機制

生理意義

這個 PLCδ / Ca²⁺ / Calcineurin 路徑解釋了為何長期服用鎮靜劑會失效。 這是一種細胞適應性反應，為了平衡過強的抑制訊號，神經元主動「拆除」了受體。

未來展望： 若能透過 PRIP1 或針對此路徑下游進行調控，或許能開發出「不會產生耐受性」的新一代抗焦慮藥物。

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