憂鬱症的治療，並非總是順利的單行道。當治療效果不理想時，我們常聽到「治療抵抗性憂鬱症」（Treatment-Resistant Depression, TRD）或「難治性憂鬱症」（Difficult-to-Treat Depression, DTD）這些名詞。
一個破除治療效果不佳的關鍵：憂鬱症不是單一疾病，治療失敗可能不是藥物無效，而是我們用錯了方法 (方法對個人無效)。
一、 挑戰傳統認知：治療失敗 vs. 範式失敗
許多現行指引在定義治療抵抗性憂鬱症時，常將「對兩次或更多抗憂鬱藥物治療無效」作為主要標準。本次選讀文獻的作者提出更深入的思考：
1. 治療抵抗性憂鬱症 (TRD) 模型的侷限
- 將憂鬱症視為單一實體：TRD 的分期模型通常以「重度憂鬱症」（Major Depression）為基礎診斷。然而，這種診斷被許多專家批評為涵蓋了本質上異質性的病症，將其視為單一實體是值得商榷的。
- 線性治療順序：這種模型建議採取線性的順序（如果藥物 A 失敗，就換藥 B，再換藥 C 等）。這可能導致不論憂鬱症的潛在原因為何，都採用相同的治療序列，如同「盲目射擊」（shooting in the dark）。
2. 什麼是「範式失敗」 (Paradigm Failure)？
「範式失敗」是指當憂鬱症的主要致病因素（驅動因素）傾向於心理和社會因素時，若仍然堅持使用藥物作為主要的一線治療，其無效的結果應該被判定為治療方法的選擇（範式）錯誤，而不是藥物本身的失敗。
💡 臨床情境舉例（範式失敗的可能）：
- 個案 A： 患者的憂鬱與童年和近期遭受虐待、缺乏社會支持、經濟困境等社會心理壓力有關。
- 個案 B： 患者有明顯的邊緣型人格障礙，經常因親密關係被拒絕而陷入情緒低谷。
- 個案 C： 患者有極度完美主義的人格風格，因工作上級的公然羞辱而誘發憂鬱。
| 個案 | 病因特點 | 治療考量 | 結果論述 |
|---|---|---|---|
| 個案 A | 一名婦女，童年經歷身心虐待，近年持續遭受丈夫的羞辱和虐待，且因缺乏經濟資源無法離開婚姻。 | 她的致病因素顯然偏重於心理和社會因素。 | 如果對她使用兩次或更多次的抗憂鬱藥物治療都失敗，這並非「治療失敗」，而是「範式失敗」。因為初始治療模式（僅用藥物）不適合她的病因驅動因素。 |
| 個案 B | 一名有明顯邊緣型人格障礙的患者，經常進入短暫且功能不良的關係，並總是因被伴侶拒絕而告終。 | 她的病因同樣傾向於心理和社會因素，應考慮非藥物策略。 | |
| 個案 C | 一名有極度完美主義人格風格的男性，因無效原因被工作上級公開羞辱。 | 他的病因也傾向於心理和社會因素，應考慮非藥物策略。 |
這些情況下，即使符合主要憂鬱症的標準，抗憂鬱藥物可能不是首選。一昧地換藥而忽略心理或社會的驅動因素，就是一種範式錯誤。
二、 修訂模型：尊重憂鬱症的異質性 (Phenotype-Weighted Model)
為了克服上述侷限，作者建議採用一個以表型為導向的修訂模型（Alternate Model / Phenotype-Weighted Model）。
核心理念：憂鬱症由多種「構成條件」組成
臨床憂鬱症並非鐵板一塊，而是由多種亞型和症候群構成：
| 類別 | 包含的條件 | 建議的初始治療傾向 |
|---|---|---|
| 分類型別 (Categorical Types) | 憂鬱型憂鬱症 (Melancholic)、精神病性憂鬱症 (Psychotic) | 生物學因素為主，有遺傳、生物標記物佐證。 |
| 模糊集症候群 (Fuzzy Set Syndromes) | 壓力相關（急/慢性）、人格特質相關（低自尊、迴避、完美主義、對拒絕敏感） | 心理和社會因素為主。非藥物策略為主（如心理治療、諮商）。 |
1. Alternate Model（替代模型）
文獻作者提議的替代模型（或稱修訂模型）主要基於以下觀點：
- 核心理念：臨床憂鬱症本質上是異質性的，包含數種不同的憂鬱症亞型（sub-types）和臨床上有意義的「模糊集」（fuzzy set）憂鬱症候群。
- 拒絕主要憂鬱症（Major Depression）作為基礎診斷：該模型反對將「主要憂鬱症」視為一個單一實體，並將其作為 TRD 管理的基礎診斷，因為這會導致線性的、不考慮病因異質性的治療順序。
- 表型加權（Phenotype-Weighted）治療：該模型主張：
- 首先尊重憂鬱症的表型（phenotypes）。
- 針對不同的構成條件（如憂鬱症亞型或症候群），識別並確定優先和後續的治療策略。
- 治療的選擇應加權於病因驅動因素（aetiological drivers），例如，一些狀況可能傾向於先藥物治療，而另一些則傾向於心理治療或諮商。
- 對於難治性憂鬱症的管理，應著重於同時處理「憂鬱症」這個結果變量，以及處理體素驅動因素（diathesis driver，例如某些人格特質）或中和促發因素。
治療原則：以驅動因素為基礎
修訂模型的核心原則是：不同的構成條件可能對不同的治療方式顯示出不同的反應梯度。
- 藥物優先 (物理治療)：對於憂鬱型或精神病性憂鬱症，通常認為是生物學因素導致了疾病，因此邏輯上應以物理治療（如藥物、經顱磁刺激、ECT）作為首要選項。
- 非藥物優先 (心理社會介入)：對於非憂鬱型憂鬱症候群，由於其主要由心理和社會因素驅動，初始治療可能更傾向於心理治療或諮商。
同時處理「驅動因素」：該模型不僅著重於處理「憂鬱症」（結果變量），還主張處理體質驅動因素（例如特定的人格風格）或中和促發因素，這對於許多憂鬱症候群的管理是有益的。 透過這種方式，可以為每個構成條件制定特定的第一、第二和後續治療選項，甚至可以為每種條件設定專屬的 TRD 階段。
2. Binary Model（二元模型）：憂鬱症的歷史分類
(1) 二元模型的分類對比
這種模型將憂鬱症對比分類為兩大類型：
- 內因性/憂鬱型/生命力減退型（endogenous/melancholic/vital）
- 神經質/反應性（neurotic/reactive）
(2) 憂鬱型（Melancholia）作為分類型別的支持依據
文章指出，憂鬱型憂鬱症作為一個獨立的分類型別（categorical type）具有較強的支持理據：
- 有別具一格的症狀和徵兆。
- 遺傳和生物學決定因素的關聯性較大。
- 對抗憂鬱藥物和 ECT 等物理治療顯示出選擇性的優先反應。例如，研究顯示它對廣效三環抗憂鬱藥物的反應率，比選擇性血清素再吸收抑制劑高出三倍。
(3) 非憂鬱型（Non-melancholic）的地位
「神經質/反應性」憂鬱類型則被認為缺乏單一的分類型別地位，而更像是一個捕捉多種異質性、殘餘非憂鬱型病症的「模糊集」症候群。
三、 可以做些什麼？
如果您或您的家人正經歷難治性憂鬱，邀請您嘗試理解：
- 憂鬱症是異質性的：您的憂鬱可能與壓力、人際關係、童年經歷或特定人格特質高度相關，它不一定是一種「生物性疾病」，可能是多種不同複合的原因，生理性也有許多不同生理因素。
- 與您的醫師討論病因：若目前的治療效果不佳，您可以與您的身心科醫師或心理治療師討論：
- 您的憂鬱症狀是否有「憂鬱型」的特徵？（例如：早上憂鬱更嚴重、明顯的精神運動遲滯、對愉悅刺激無反應等）。非典型憂鬱症的特色，也常常需要注意是否有潛藏的躁鬱症體質，其實是雙向型憂鬱症。
- 是否有明顯的心理或社會驅動因素？（例如：壓力、人格特質、創傷）。
- 不見得是藥物無效：如果您的憂鬱主要由心理因素驅動，那麼一開始就以心理治療或諮為主要方向，結合適當藥物，可能比單純嘗試各種抗憂鬱藥物更為有效。治療的關鍵在於找到與您的「病因」相符的「範式」。
主要參考文獻：
A revisionist model for treatment-resistant and difficult-to-treat depression
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