利用自律神經來預測憂鬱症藥物效果

蔡蔡藥師

＜前言＞

　　人類的行為和反應受到中樞神經系統（CNS）和自主神經系統（ANS）所調節。從腦波（EEG）研究可發現重度憂鬱症（MDD）的患者，CNS-arousal比正常人高；另外，ANS活性也與情緒有關，重度憂鬱症的患者通常具有較高的交感活性和低的副交感活性。而這篇研究主要在探討：

1. SSRI治療成功與否是否與ANS和CNS之間的連結有關?


2. SSRI和SNRI是否會引起不同的治療反應?

＜名詞解釋＞

1. HRSD（漢氏憂鬱症評估量表）：總分≥25分是「嚴重憂鬱」，18-24分是「中度憂鬱」，7-17分是「輕度憂鬱」，≤6分是「正常」


2. CNS-arousal：中樞神經覺醒/生理激發，評估項目為EEG-Vigilance（腦波-警醒度）


3. ANS-arousal：自主神經覺醒/生理激發，評估項目為Heart Rate（心率）


4. SSRI：選擇性血清素再回收抑制劑


5. SNRI：血清素/腎上腺素再吸收抑制劑

＜實驗設計與實驗結果＞

1. 實驗一：Exploratory dataset（小型獨立探索數據）
   
   
   
   1. 實驗設計
      
      
      
      1. 25位重度憂鬱症患者，使用SSRI（Escitalopram或Sertraline）2週後，評估15分鐘休息狀態的CNS Arousal和ANS Arousal，與治療反應之間的關係。
      
      
      2. 對治療有反應（Response）之定義 ：HRSD分數下降超過33%
   
   
   2. 結果：相較於對SSRI無反應的患者，有反應的17/25（68%）在CNS Arousal和ANS Arousal均顯著下降


2. 實驗二：iSPOT-D dataset（International Study to Predict Optimiaed Treatment for Depression，最適抑鬱治療反應預測國際隨機研究）
   
   
   
   1. 實驗設計
      
      
      
      1. 598 位重度憂鬱症患者（符合DSM-IV診斷，且HRSD≥16），分別使用SSRI的Escitalopram（198人）、Sertraline（216人）或SNRI的Venlafaxine（184人）治療8周後，評估2分鐘休息狀態的CNS Arousal和ANS Arousal，與治療反應之間的關係。
      
      
      2. 對治療有反應之定義
         
         
         
         1. Remission：HRSD<7
         
         
         2. Response：HRSD下降超過50%
   
   
   2. 結果
      
      
      
      1. Rimission rate=46%，Response rate=64% 
      
      
      2. ＜討論＞　　　iSPOT-D dataset是Exploratory dataset的延伸，最重要的發現為：對SSRI藥物有反應（Remission和Response）的重度憂鬱症患者與無反應的患者在CNS-arousal的表現有顯著的差異。圖 i-1、i-3中可看到快速的CNS-arousal下降會帶來正向的SSRI治療效果；而CNS-arousal在對SNRI有反應或SNRI無反應的表現則無顯著差異。另外，圖 ii可看出只有對SSRI藥物有反應（Remission和Response）的憂鬱症患者CNS-arousal slope和ANS-arousal呈正相關，SNRI則否。說明ANS arousal或CNS arousal可用來預測SSRI的治療結果，這可能是SSRI和SNRI作用模式的不同，以至於在患者身上可看到不同的身體反應。
         
         　　重度憂鬱症和清醒調控（Wakefulness regulation）有關，腦波研究發現憂鬱症患者的CNS-arousal和EEG-α活性較高。這篇研究發現CNS-arousal可以預測SSRI的治療反應（CNS-arousal快速下降→SSRI治療有反應→降低NE在藍斑的放電速率→降低清醒反應），SNRI則否。原因在於兩者之間不同的作用模式：SSRI可降低正腎上腺素（NE）在藍斑核的放電速率，而SNRI在NE神經元的作用則是呈劑量相關（dose-dependent）。
         
         ｛註１｝藍斑核（Locus coeruleus，LC）：位於腦幹的一個神經核團，含有整個中樞神經系統50%以上的NE神經元，NE的水平由藍斑核的胞體及α2受體調節。動物實驗發現電刺激藍斑核可引起明顯的恐懼和焦慮反應，而降低藍斑核的NE神經元受體活性被認為會降低清醒反應。
         
         ｛註２｝清醒調控（Wakefulness regulation）：當身體處於危險或緊張情況下，就會啟動清醒系統。這個系統的功能類似保全，可以避免個體在睡眠狀態受到攻擊，因此其作用必須要壓制住睡眠系統。而若要讓睡眠系統維持良好運作，清醒系統在夜晚時作用下降是必要的。
         
         　　在自主神經系統（圖 i-2、i-4 ANS-arousal）的部分，只有對SNRI藥物有反應（Responese）的憂鬱症患者心率有明顯增加，SSRI則否。可見ANS（尤其是心率）的高度反應是SNRI藥物是否有作用的重要指標。然而ANS調控同時受到交感與副交感神經的影響，所以只評估心率無法得知是受交感活性減少或副交感活性增加所影響。從整體研究結果來看，清醒激發系統（Arousal systems：ANS-arousal和CNS-arousal）的確是使用SSRI或SNRI治療重度憂鬱症時，預測結果的重要指標。
         
         參考資料/大圖來源：CNS- and ANS-arousal predict response to antidepressant medication: Findings from the randomized iSPOT-D study, Journal of Psychiatric Research(2016), doi: 10.1016/j.jpsychires.2015.12.001.
         
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