使用褪黑激素減少安眠藥

上次研討會中，雄哥跟我提到褪黑激素作用的藥物，需要一個月的時間來看到效果，主要是因為作用的位置是在動作比較緩慢的G-protein，需要等藥物一段時間。所以這次整理回顧文獻，看看國外用褪黑激素來減少傳統安眠藥物的方法及效果。　

　　

失眠可分為入睡困難、維持睡眠困難、和早醒，失眠會帶來巨大的壓力且影響白天的日常生活表現包含疲勞、缺乏動力、情緒障礙、和認知功能減退（如專注力、記憶力）等。而失眠的診斷必須是一週三次以上的睡眠障礙並持續3個月以上。從流行病學來看，65歲以上的老年人中有12-20%有失眠的問題，且有40%的人不滿意他們的睡眠或有入睡、維持睡眠方面的問題，所以有30-40%的老年人選用鎮靜安眠藥BZD或Z drug以改善睡眠。然而，由於老年人本身神經系統較為敏感和體內白蛋白濃度較低，藥物副作用的問題也相對嚴重。而老年人BZD和Z drug最常見的用藥問題則是過高劑量和使用時間過長。有別於BZD和Z drug，Melatonin的安全性和耐受性高，且即便在高劑量下長期使用亦無奈受性的問題，這篇文章便來回顧文獻，收錄2015年八月以前的研究，看看Melatonin是否能減少失眠患者對BZD/Z drug的使用?

　　BZD作用在GABAa活化BZ1和BZ2受體，其中鎮靜、抗焦慮、抗癲癇的效果來自於對BZ1的活化。在老年人常見的副作用則有認知行為障礙、精神運動障礙、宿醉感、反彈性失眠、順行性健忘、藥物依賴等。Z-Drug（Zolpidem、Zopiclone、Zaleplon）則選擇性作用於α1次單位於GABA_A受體，所以可能副作用比BZD少(也有持相反意見，認為α1與成癮性有關。)。不過Z-Drug雖然有效減少睡眠潛伏期，但對睡眠效率只有中等程度的改善。如Zolpidem雖然可以改善睡眠，但效果並不長久，此外亦有頭痛、噁心、白天嗜睡等副作用。Zaleplon、Zopiclone、Eszopiclone均可減少睡眠潛伏期並可改善原發性失眠。不過需注意的是，這些藥物都可能容易出現藥物濫用的問題。BZD和Z drug在老年人間有非常高的使用率，其中Zolpidem、Zopiclone、Zaleplon、Temazepam、Triazolam的建議劑量僅為年輕人的一半，絕大部分的研究建議老年人應避免使用長效BZD，且治療期間應不超過2-3週，而藥物減量並沒有明確的建議時間，通常耗時4週至數個月。

　　褪黑激素（Melatonin）分別作用於MT1受體（減弱覺醒訊號有關的組織胺、血清素和正腎上腺素神經）和MT2受體（活化視叉上核，促進慢波睡眠和快速動眼期），因此具有促進睡眠及調節晝夜節律之功能，可減少睡眠潛伏期、增加睡眠時間、提升睡眠效率且無不良反應，英國精神藥理學會依據治療失眠、異睡症、晝夜節律睡眠障礙症的臨床實證結果，建議55歲以上睡眠障礙的患者使用Melatonin為首選用藥。腦部造影研究也指出褪黑激素可調節大腦活動模式至類似於實際睡眠的模式。

作用時間與身體代謝:

褪黑激素有兩段的半衰期，第一段為2分鐘，第二段為20分鐘。(可能出現睡意要趕快去睡，錯過黃金時間，有可能效果就消失了。) 如果關心是否會對於身體造成負擔，或是藥物交互作用可以注意以下訊息。褪黑激素主要是肝臟代謝，會利用到的肝臟酵素為CYP1A2, 2C19。

動物實驗有抗焦慮效果:

褪黑激素在動物實驗中，可以增加幾種抗癲癇藥物的抗癲癇效果。這樣的效果可能與褪黑激素會作用在MT1和MT2受體有關。類似的抗癲癇效果，在ramelteon (褪黑激素受體促效劑)上面也有看到。這些抑制神經興奮的作用，也同時與抗焦慮、減少痛覺刺激有關。在研討會上，有前輩醫師分享一個背痛無法出門種田的阿伯，原本服用很多止動、憂鬱症藥物，疼痛及情緒沒有明顯改善，後來換成作用在褪黑激素這個路徑的藥物，逐漸沒有受疼痛束縛，一步一步回到田裡耕種，找回自己原本的生活。

與傳統的藥物作用機轉可能不同:

有實驗把傳統與血清素、正腎上腺素、多巴胺的部分想辦法抑制掉，但是仍然沒有影響褪黑激素對於老鼠生理時鐘的效果。這個研究所代表的是，可能褪黑激素的效果，最主要並不是透過傳統的單胺腦神經路徑。

褪黑激素和BZD用在失眠患者:

近期的整合分析顯示，褪黑激素對於減少入睡等待時間和增加總共的睡眠時間及睡眠效率。不過在之前也有結果不同的研究。李醫師的長輩，有幾位使用作用在此路徑的藥物。覺得有效果的長輩，的確有感受到有熟睡，起來之後要從事需要創意動腦的工作，思路也比較清晰。但是也有研究，合併Z-drug與褪黑激素，原本受Z-drug影響的記憶、駕駛能力則影響更大。 所以合併治療期間，仍需要小心可能的副作用。若是單獨使用，英國藥理協會以及實證研究上對於失眠、異常睡眠(例如:夢遊)、晝夜節律性睡眠疾患，認為在55歲以上的診友，可以第一線考慮此類藥物。腦部影像的研究，發現褪黑激素調節下，與一般的睡眠是類似的。BZD類則無法增加深層睡眠，對於睡眠結構可能比較有影響。

對於輕微認知障礙或失智症可能有神經保護作用:

在研究中，發現褪黑激素對於對於失智症可能有治療療效的幾個機轉也都有作用(有兩個位置目前有一些藥物，像是愛憶欣、威智) 只是如果是要以保護輕微認知障礙為目標，需要的劑量會高於輔助睡眠所需要的劑量，這樣的研究仍需要後續更多研究來做確認。

　　以下總結褪黑激素和BZD的相關數據以及對睡眠的影響所做出的比較：

受試者	實驗設計 時間	治療藥物	結果
41位患者(74±12歲):失眠(22人) 憂鬱(9人) 失智(10人)	Open label study 3週	Melatonin 3mg	<1>22位失眠患者中,有13位使用BZD,其中 4位(31%)減少50-75%的BZD藥物使 用,4位(31%)停藥 <2>9位憂鬱症患者中,有7位使用BZD,其中 2位(29%)減少50%的BZD藥物使用 <3>10位失智症患者中,有7位使用BZD,其 中2位(29%)減少50%的BZD藥物使用
43歲女性 失眠11年	case report	controlled release Melatonin 1mg	成功停掉已經用了11年的BZD藥物
34位失眠患者(40-90歲)	double-blind, placebo controlled study	controlled release Melatonin	使用Melatonin的18位患者中14位停止BZD藥物使用,相較於使用安慰劑的16位患者中只有4位停止BZD藥物使用
20位失眠患者	open label study,6個月	fast release melatonin 3mg	其中13位患者成功停止使用BZD藥物，4位患者減少25-66%BZD藥物的劑量
38位長期使用BZD的患者	placebo controlled trial ,1年	melatonin 5mg 或安慰劑	Melatonin和安慰劑組均有40%的患者停止BZD的使用(可能是因為患有輕度睡眠障礙的老年患者長期使用BZD治療焦慮或失眠的劑量非常的低)
45人	double blind placebo controlled study,6週	fast release melatonin (3 mg) 或安慰劑	兩組在睡眠參數的表現並無顯著差異.(這篇研究中,BZD的使用並未建立在睡眠障礙的基礎上,所以降低BZD劑量並沒有得到主觀的睡眠變化.不過進一步研究發現,melatonin可以降低睡眠潛伏期)
50位輕度認知功能損傷患者	retrospective analyses,9-24個月	3-24mg fast-release melatonin(25人)或安慰劑(25人)	兩組均顯著改善認知情緒和睡眠 從Melatonin組(10%)和Placebo組(63%)BZD的使用率可發現,fast-release melatonin可降低BZD的使用
96位輕度認知功能損傷患者	retrospective analyses,15-60個月	3-24mg fast-release melatonin(61人)或安慰劑(35人)
512位患者	retrospective analysis,10個月以上	Circadin®, (prolonged-release melatonin 2mg)	112位使用過BZD的患者中,有31%的患者在使用Circadin®三個月後停止BZD的使用
597位患者	post marketing surveillance study ,3週	controlled release melatonin (2 mg)	77%使用傳統安眠藥的患者在接觸melatonin後停用原本的安眠藥只有,6%原本未使用安眠藥的患者在使用3週的melatonin後,開始使用安眠藥
86位長期使用BZD的精神分裂症或躁鬱症患者	Randomized, placebocontrolled,blinded, trial	controlled release melatonin	控釋劑型的melatonin對於精神分裂症或躁鬱症患者BZD的減量並無助益
16人(21.4 ± 6 years)	Randomized, doubleblind crossover study,3天	5 mg melatonin, 10mg Temazepam 或安慰劑	<1>Temazepam和melatonin均明顯改善睡眠 <2>對認知表現的影響:(影響越小越好) Temazepam >melatonin>安慰劑
16人 (>55歲)	Randomized, doubleblind, placebo controlled, singledose, 4-way crossover study,1天	controlled release Melatonin 2mg zolpidem 10mg 或合併使用	評估用藥後1小時,4小時,和隔天早晨的心理動作能力,記憶喚回,和駕駛能力: <1>Melatonin:無影響 <2>zolpidem:均受影響 <3>合併使用時,會惡化zolpidem 10mg的上述影響
24人 (55-64歲)	Randomized double-blind, placebo controlled, single-dose, three-way crossover study	controlled-release melatonin zolpidem 安慰劑	平衡測試發現zolpidem會影響平衡感, melatonin則不會
16人 (55-64歲)	double-blind, placebo-controlled, four-way crossover trial,8天	controlled-release melatonin 2mg temazepam 20mg zolpidem 10mg	透過腦電圖比較三種藥物對睡眠的影響: <1>controlled-release melatonin 2mg較不影響 <2>temazepam,zolpidem的慢波睡眠(SWS,深層睡眠)相 較於安慰劑明顯減少
38位睡眠障礙的帕金氏症患者	Openlabel study,6週	melatonin 3mg clonazepam 2mg	使用clonazepam 2mg的患者白天嗜睡的情況嚴重,反之melatonin則無嗜睡的問題
80人	double blind placebo controlled study	melatonin 3mg alprazolam 0.5mg	melatonin+ alprazolam於麻醉前給藥治療效果是否憂於單用melatonin或alprazolam? 合併使用時抗焦慮效果優於單用或安慰劑。此外,melatonin不會影響 alprazolam的鎮靜效果,亦不會加劇alprazolam健忘的副作用
774人	Randomized placebo-controlled or standard treatment -controlled, or both, studies	melatonin BZD	Melatonin是否可取代BZD改善術前/術後焦慮? <1>Melatonin緩解術前焦慮的效果優於安慰劑 <2>Melatonin緩解術後焦慮的效果與　　　　 Midazolam相當

　除了鎮靜安眠的效果之外，幾項研究亦發現Melatonin有其他臨床用途如：

1. 針對肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS，俗稱漸凍人）的患者3年的研究，使用Melatonin 300 mg/day 有助於降低的氧化壓力。
2. 每日70 mg的Melatonin用於肌肉失養症的兒童有助於降低細胞激素和脂質過氧化。
3. 一份隨機對照組雙盲試驗指出：50位施行肝臟手術的患者，使用50mg/kg Melatonin，安全性暨耐受性良好。
4. 單一案例報告：一位原發性多發性硬化症的患者，每天單用melatonin 50-300mg持續4年，發現有部分恢復的情況。

Melatonin即便在非常高的劑量之下，仍有良好的耐受性。研究指出，健康成年男性連續四小時，每小時給予Melatonin 80mg，除了嗜睡以外，無其他不良反應；而健康成年女性每天使用Melatonin 300mg連續四個月，亦無發現不良反應。

　　由於 BZD/Z drug的可能副作用，使它們做為抗焦慮藥物和安眠藥的使用受到越來越多的擔心，特別是會改變運動和認知功能，在老年人應減少使用。而有別於這類藥物，Melatonin 藉由放大睡眠和警醒的日夜差異，達到促進睡眠的效果。雖然不像BZD/Z drug具有強力誘導睡眠的效果，但優點是無成癮性、依賴性、或其他腸胃道、心血管、體重增加等急性不良反應問題，可視為有效的BZD替代藥物。台灣目前無核准進口的褪黑激素，但是有幾種食藥署核准，作用於褪黑激素接受器的藥物，適用於失眠、憂鬱等情況。

參考資料：

1.Cardinali Daniel P, Golombek Diego A, Rosenstein Ruth E, Brusco Luis I, Vigo Daniel E.Assessing the Efficacy of Melatonin to Curtail Benzodiazepine/ Z Drug Abuse.Pharmacological Research http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2015.08.016

2.Melatonin Therapy in Patients with Alzheimer’s Disease .Antioxidants 2014, 3, 245-277; doi:10.3390/antiox3020245