憂鬱症藥物、精神調節劑與抗癲癇藥物的交互作用

蔡蔡藥師

＜主旨＞

　　抗癲癇藥物是常見於身心科的藥物，由於(1)癲癇患者有相對高的精神疾病發病率；(2)抗癲癇藥物，特別是Carbamazepine、Valproic  acid、Lamotrigine經常做為情緒穩定劑，與身心科藥物合併使用；(3)抗癲癇藥物被廣泛用於非癲癇類疾病如神經痛、偏頭痛等。這篇文章主要在研究抗癲癇藥物（AEDs）與抗憂鬱藥物（ADs）、精神調節藥物（APs）彼此之間的藥物交互作用。





＜名詞解釋＞

1. pharmacokinetic  （PK）藥物動力學: 藥物的吸收、分佈、代謝


2. drug  interactions  DIs  （DIs）：藥物交互作用


3. therapeutic  drug  monitoring  （TDM）：  藥物治療監測


4. C/D ratio：藥物濃度與劑量的比值

＜抗癲癇藥物和身心科藥物藥物交互作用-作用機轉＞

1. 藥物動力學：抗癲癇藥物和身心科藥物大部分的交互作用都與CYP450（cytochrome  P450）和UGT（uridine  diphosphate  glucuronosyltransferase）酵素有關，這兩種酵素大量存在於腸胃道和肝臟中，被證實是藥物吸收產生首次代謝最主要的酵素。影響藥物交互作用發生率、嚴重度、與臨床表現的因素有藥物相關（誘導／抑制劑的強度和濃度／劑量比值、治療指數、受酵素影響的程度、活性代謝物）、病患相關（年齡、遺傳因子）、和環境因素（吸菸）等。
   (所以即使服用一樣的藥，年輕時跟年長時的效果，可能會不同。菸抽的多少也會有差別。)

＜藥物交互作用：抗癲癇藥物Ｘ抗憂鬱藥物＞

1. 癲癇藥物對抗憂鬱藥物的影響
   
   
   
   1. 傳統抗癲癇藥物對抗憂鬱藥物的影響：Carbamazepine、Phenytoin、Phenobarbital和Primidone 是CYP酵素（CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4）和UGT酵素（UGT1A1、UGT2B7、UGT2B15 ）的強力誘導劑，兩者合併使用可能會增加抗憂鬱藥物的代謝（濃度↓）。

抗癲癇藥物	抗憂鬱藥物	人數/時間	併用時對抗憂鬱藥物的影響
Phenobarbital、Phenytoin、  Carbamazepine	Paroxetine		血中濃度↓25%
Carbamazepine	Sertraline	2	血中濃度↓
Phenytoin、  Carbamazepine	Sertraline		C/D↓3倍
Carbamazepine  (200–400  mg/day)	Citalopram  (40–60  mg/day)	6人/4週	血中濃度：S-citalopram↓27%、 R-citalopram↓31%
Carbamazepine 200mg bid	Milnacipran	32天	血中濃度↓20%
Carbamazepine(400mg/day)、Phenytoin  (200mg/day)	Mirtazapine  (30  mg/day)	24人	Cmax↓39%、AUC↓61%
Phenytoin	Mirtazapine	17人	Cmax↓33%、AUC↓47%
Carbamazepine平均942  mg/day	Bupropion150-mg	12人	Bupropion:Cmax↓87%、AUC↓90% Hydroxybupropion(活性代謝物):AUC↑50%

1. Valproic  acid對抗憂鬱藥物的影響：Valproic  acid是多種代謝酶的抑制劑，包含CYP（CYP2C9、CYP219、CYP3A4）、UGTS（UGT1A4和UGT2B7)、和環氧化物水解酶；此外，最近的研究發現Valproic  acid在高劑量下是輕度的誘導劑。

抗癲癇藥物	抗憂鬱藥物	人數/時間	併用時對抗憂鬱藥物的影響
Valproic  acid (一般劑量)	Venlafaxine	41人	Venlafaxine和O-desmethylvenlafaxine 加起來的濃度，單用或與Valproic  acid併用無顯著差異
Valproic acid	Bupropion		不影響

1. 新一代抗癲癇藥物對抗憂鬱藥物的影響：有別於傳統抗癲癇藥物，新一帶藥物（如Gabapentin、Lamotrigine、Topiramate、Levetiracetam、Oxcarbazepine等）對抗憂鬱藥物的影響較小，且目前臨床研究並未發現併用時對藥物動力學有顯著的改變。


1. 抗憂鬱藥物對抗癲癇藥物的影響：抗憂鬱藥物為CYP的抑制劑，影響抗癲癇藥的代謝
   
   
   
   1. SSRIs（選擇性血清素再回收抑制劑）

抗憂鬱藥物	抗癲癇藥物	人數/時間	併用時對抗癲癇藥物的影響
Fluoxetine	Phenytoin	case  reports	Fluoxetine抑制CYP2C9使 Phenytoin血中濃度、副作用↑
Fluoxetine	Carbamazepine	case  reports	carbamazepine血中濃度↑
Fluoxetine	valproic acid	case reports	valproic acid中濃度↑
Fluoxetine（20  mg/day ）	Carbamazepine(800–1600  mg/day)	3週	血中濃度無顯著差異
Fluoxetine	Lamotrigine	大型研究數據	Lamotrigine血中濃度↓39%(至於造成此結果的原因,文中無解)
Paroxetine  10–30  mg/day  (CYP2D6抑制劑)	Phenytoin,  Carbamazepine或 Valproic acid	20人/16天	血中濃度無顯著差異
Fluvoxamine100  mg/day  (多種CYP抑制劑)	Carbamazepine  (800–1600  mg/day)	7人/3週	無顯著差異
Fluvoxamine	Phenytoin	case  reports	phenytoin血中濃度增加3倍(原因可能來自於fluvoxamine對CYP2C9 和CYP2C19的抑制)
Sertraline  200  mg/day(CYP2D6抑制劑)	Carbamazepine  (400  mg/day)	14人/32天	無顯著差異
Sertraline  200  mg/day	Phenytoin  (300  mg/day)	24人,30天	無顯著差異
Sertraline  (100  mg/day)	Valproic  acid	單一個案	Valproic  acid血中濃度增加3倍
Sertraline(25  mg/day)	Lamotrigine	2人	Lamotrigine血中濃度增加2倍，導致疲勞、鎮靜、混亂、認知降低等副作用（Sertraline抑制Lamotrigine的葡萄醣醛酸反應glucuronidation）
Sertraline	Lamotrigine	51人	Lamotrigine濃度些微上升(18%),但不顯著
Citalopram(40  mg/day,14天)	Carbamazepine,   400  mg/day,35天	12人	無顯著差異
註1:Fluoxetine和Carbamazepine的研究發現Fluoxetine僅在高劑量或長時間使用時才對CYP3A4有較明顯的抑制效果，其原因可能來自於其代謝物Norfluoxetine有較長的半衰期的關係。 註2:Citalopram和Escitalopram對CYP的抑制效果很弱,所以較不容易與AEDs產生交互作用

1. SNRIs（血清素正腎上腺素再吸收抑制劑）：Venlafaxine、Desvenlafaxine、 Milnacipran、Levomilnacipran對CYP的影響微不足道；而Duloxetine 為中等程度的CYP抑制劑，不過至今仍未有影響抗癲癇藥物的案例報告。


2. 其他

抗憂鬱藥物	抗癲癇藥物	人數/時間	併用時對抗癲癇藥物的影響
Mirtazapine(30  mg/day)	Carbamazepine、Phenytoin		無顯著差異
Trazodone	Carbamazepine		Carbamazepine血中濃度↑，停藥後改善（原因來自於競爭性抑制CYP3A4）
Bupropion,  150  mg  twice/day	100  mg  Lamotrigine	12人	無顯著差異

1.  其他如Agomelatine、Vortioxetine、Vilazodone對CYP影響不大，在一般治療濃度下，不至於影響抗癲癇藥物的濃度。
   以上提到對AED無顯著差異的憂鬱症藥物: paroxetine,citalopram,mirtazapine.

＜藥物交互作用：抗癲癇藥物Ｘ精神調節藥物＞

　　抗癲癇藥物和精神調節藥物是兩種常見的併用藥物，其原因有：(1)精神疾病患者經常合併癲癇的問題(2)抗癲癇藥物（如Carbamazepine、  Valproic  acid和Lamotrigine）經常被作為情緒穩定劑來使用(3)自閉症與癲癇的發生率有關，而部分患者可使用第二代精神調節藥物來治療(4)抗癲癇藥物被用來治療精神調節藥物（如Clozapine）引起的副作用(5)抗癲癇藥物被用於精神疾病患者的其他非癲癇的情況如神經痛、偏頭痛等。

1. 抗癲癇藥物對精神調節藥物的影響
   
   
   
   1. Carbamazepine：Carbamazepine是多種代謝酵素的強效誘導劑，研究指出會影響多種第二代精神調節藥物的代謝（濃度↓）

抗癲癇藥物	精神調節藥物	人數/時間	併用時對精神調節藥物的影響
Carbamazepine	Clozapine		C/D ratio↓50%
Carbamazepine/或Oxcarbazepine	Clozapine	12人	Carbamazepine和Clozapine併用時,Clozapine的血中濃度↓47%
Carbamazepine作用於CYP1A2和 CYP3A4影響Clozapine的代謝(↑)
Carbamazepine 400mg/day	Olanzapine 10mg	11人,18天	Olanzapine廓清率↑46%,AUC↓34%
Carbamazepine藉由誘導CYP1A2和UGT增加olanzapine的代謝
Carbamazepine 600mg/day	Quetiapine	18人	Quetiapine  Cmax↓80%,AUC↓87%,廓清率↑7.5倍
Carbamazepine	Quetiapine	併用39人 單用1123人	Quetiapine C/D ratio↓86%
carbamazepine  400–800  mg/day	Quetiapine	3人	即便Quetiapine劑量高至700mg/day,併用後仍監測不到血中濃度
Carbamazepine為CYP3A4強效誘導劑,併用時需適時調整Quetiapine的劑量
Carbamazepine	Risperidone	併用11人, 單用23人	Risperidone和其活性代謝物的濃度↓1.4倍
Carbamazepine	Risperidone	併用5人 單用5人	Risperidone和其活性代謝物的濃度↓1.5倍
Carbamazepine	Risperidone	11人	Risperidone和其活性代謝物的濃度↓1.8倍
Carbamazepine藉由誘導CYP3A4應影響Risperidone的代謝(↑)
Carbamazepine 600  mg/day	Paliperidone 6–12  mg/d	6人,2-4週	Paliperidone血中濃度↓66%
Carbamazepine,400  mg/day	Paliperidone	3週	Paliperidone的Cmax,AUC↓37%,廓清率↑35%
Carbamazepine誘導肝臟CYP3A或腎臟P-glycoprotein影響Paliperidone的濃度(↓)
Carbamazepine 400mg/day	Ziprasidone 40mg/day	19人	Ziprasidone的Cmax↓27%,AUC↓36%
Carbamazepine誘導CYP3A影響Ziprasidone的代謝(↑)
carbamazepine	Aripiprazole 30  mg/day	9人,4-6週	Aripiprazole血中濃度 ↓ 71% Dehydroaripiprazole血中濃度 ↓ 69%
Carbamazepine 400  mg/day	Aripiprazole  (12  或24 mg/day)	18人,1週	Aripiprazole血中濃度 ↓ 64% Dehydroaripiprazole血中濃度 ↓68%
Carbamazepine	Aripiprazole	X	Aripiprazole血中濃度 ↓ 88%

1. Carbamazepine與其他精神調節藥物：Carbamazepine理論上會藉由誘導CYP3A4影響Lurasidone、Cariprazine、Iloperidone、Brexpiprazole；亦會誘導CYP1A2、UGT1A4影響Asenapine，不過至今仍未有針對這部份的研究 。


1. Phenobarbital/Phenytoin：Phenobarbital和Phenytoin是CYP（CYP1A2、  CYP2C、和CYP3A4）和UGT的強效誘導劑。合併使用時會降低Clozapine的血中濃度

抗癲癇藥物	精神調節藥物	人數/時間	併用時對精神調節藥物的影響
Phenytoin	Clozapine		Clozapine ↓65-85%
Phenobarbital	Clozapine	併用7人 單用15人	Clozapine濃度(併用：單用=232±104  ng/ml：356±13  ng/ml)
Phenytoin	Quetiapine 750  mg/day	10人	Quetiapine血中濃度↓80%

1. Valproic Acid: 對Risperidone, Asenapine沒有顯著影響，Risperidone + valproic acid 也是在急性病房中很常見到的組合。

抗癲癇藥物	精神調節藥物	人數/時間	併用時對精神調節藥物的影響
Valproic  acid	Clozapine	4 studies	Clozapine血中濃度些微增加(Valproic  acid藉由CYP1A2  or  CYP3A4抑制Clozapine的代謝)
Valproic  acid	Clozapine		Clozapine血中濃度↓41%
此差異可能來自於Valproic  acid在吸菸者誘導酵素代謝clozapine,非吸菸者則抑制酵素代謝clozapine,以致實驗結果的不同 (好特別!!)
Valproic  acid 1000–2700  mg/day	Olanzapine	4人	其中3人Olanzapine血中濃度↓50%
Valproic  acid 600–2000  mg/day	Olanzapine	18人,4週	Olanzapine血中濃度↓18%,但
Valproic  acid	Olanzapine	併用92人 單用205人	Olanzapine血中濃度↓32%
Valproic  acid 會誘導CYPs或UGTs的代謝影響Olanzapine的濃度(↓)，不過值得注意的是：Valproic  acid在吸菸者和非吸菸者對代謝酵素也會有不同的反應。有研究指出當Valproic  acid和Olanzapine 10  mg/day併用4週，吸菸者：Valproic  acid濃度<13μg/mL時為抑制劑≧13μg/mL為誘導劑；非吸菸者：Valproic  acid濃度<42  g/mL 時為抑制劑。
Valproic  acid	Quetiapine		Quetiapine C/D ratio↑77%
Valproic  acid抑制CYP3A4的代謝影響Quetiapine的濃度(↑)，不過亦有其他研究發現併用和單用並無顯著差異
Valproic  acid(1000  mg/day)	Risperidone	併用10人 單用23人	無顯著差異
Valproic  acid  (1000  mg/day)	Risperidone(~4  mg/day)	22人	無顯著差異
Risperidone的代謝不受CYP2D6  or  CYP3A4所影響
Valproic  acid	Aripiprazole	10人	Aripiprazole Cmax↓26%,AUC↓24%
Valproic  acid	Aripiprazole	併用7人 單用23人	Aripiprazole  C/D ratio↓24%
Valproic  acid誘導CYP3A4或P-gp影響Aripiprazole的代謝(↑)
Valproic  acid1000  mg/day	Asenapine5  mg	24人,9天	N-glucuronide的AUC↓7.4倍 N-desmethyl-asenapine  AUC↓30% Asenapine  AUC不受影響
低劑量Valproic  acid雖然可以抑制Asenapine的葡萄醣醛酸化反應,不過對Asenapine本身並無影響

1. Lamotrigine：Lamotrigine是弱的UGT誘導劑，對CYP則無影響，併用對於Aripiprazole 沒有顯著差異，看起來比較可以安心搭配。

抗癲癇藥物	精神調節藥物	人數/時間	併用時對精神調節藥物的影響
Lamotrigine	Clozapine		Clozapine血中濃度↑3倍
Lamotrigine	Clozapine	34人	即便Lamotrigine劑量高至200  mg/day，Clozapine血中濃度無顯著改變
Lamotrigine	Clozapine	11人
Lamotrigine 50、200  mg/day	Olanzapine	2 studies	無顯著差異
Lamotrigine	Olanzapine  (10–20  mg/day)	14人	Lamotrigine 100mg/day時無顯著差異,200mg/day時Olanzapine血中濃度↑16%
Lamotrigine	Olanzapine		吸菸者(Lamotrigine為酵素抑制劑):Olanzapine C/D ratio↑35% 非吸菸者(Lamotrigine為酵素誘導劑)::Olanzapine C/D ratio輕微下降(但影響並不顯著)
Lamotrigine	Olanzapine	併用:110 單用:205	無顯著差異
Lamotrigine	Quetiapine	併用:147 單用:1123	Quetiapine C/D ratio輕微↓17%
Lamotrigine	Quetiapine	併用:22 單用:22	Quetiapine C/D ratio↓57%
Lamotrigine經由UGT1A4  glucuronidation增加Quetiapine的代謝
Lamotrigine	Risperidone	case report	Risperidone副作用增加5-6倍
Lamotrigine200  mg/day	Risperidone3–6  mg/day	10人,8週↑	無顯著差異
Lamotrigine	Aripiprazole		dehydroaripiprazole  和Aripiprazole血中濃度無顯著差異

1. Oxcarbazepine:Oxcarbazepine是弱效的CYP3A4和glucuronidation誘導劑  :對於Risperidone、Olanzapine影響不大。

抗癲癇藥物	精神調節藥物	人數/時間	併用時對精神調節藥物的影響
Oxcarbazepine 900–1200  mg/day	Risperidone  (2–6  mg/day;n=12)或olanzapine(5–20  mg/day;n=13)		無顯著差異
Oxcarbazepine  (900  mg/day	Quetiapine	單一個案 (8歲)	Quetiapine C/D ratio↓70%

1. Topiramate:弱效CYP2C19抑制劑和 弱效CYP3A4誘導劑 ，對於Clozapine 、Olanzapine、Risperidone、Quetiapine 無顯著影響。

抗癲癇藥物	精神調節藥物	人數/時間		併用時對精神調節藥物的影響
Topiramate  (100  mg  twice  daily)	Risperidone  (2  mg)	12人		Risperidone廓清率↑51%,AUC↓23% 9-hydroxyrisperidone AUC↓8%
Topiramate(up  to  200  mg/day)	Clozapine	10人	8週	無顯著差異
	Olanzapine	12人
	Risperidone	9人
	Quetiapine	7人

1. 其他：至今仍未有其他第二代精神調節藥物和新一代抗癲癇藥物的顯著交互作用發生


1. 精神調節藥物對抗癲癇藥物的影響

精神調節藥物	抗癲癇藥物	人數/時間		併用時對抗癲癇藥物的影響
Risperidone  (1  mg/day)	Carbamazepine	8人		Carbamazepine 濃度↑19%
Quetiapine	Carbamazepine	2人		Quetiapine競爭性抑制CYP3A4而使Carbamazepine副作用↑
Aripiprazole 30  mg/day	Valproic  acid  500  mg  Q12H	28人		無顯著差異
Clozapine,  Risperidone  Olanzapine	Lamotrigine			無顯著差異
Aripiprazole  (30  mg/day	Lamotrigine  PKs  (100–400  mg/day	18人		無顯著差異
除了asenapine是CYP2D6的弱效抑制劑外,新一代的精神調節藥物對抗癲癇藥物的影響不大

＜結論＞

       雖然研究結果在藥物動力學上的改變受個案影響顯著，不過常見會影響抗憂鬱藥物和精神調節藥物的的酵素誘導劑有Carbamazepine、Phenytoin、Phenobarbital和Primidone。Valproic  acid則是代謝酵素的抑制劑，影響某些新型抗憂鬱藥物的代謝。臨床使用上應多加注意合併使用酵素誘導劑衍伸出藥效降低；或酵素抑制劑造成藥物不良反應增加的情形。
蔡蔡藥師在整理這篇文章花了不少時間，李醫師在看的時候，感覺回到以前在念共筆的感覺，大家同心協力把知識整理成比較容易記憶、查找的資訊來快速吸收。如果有什麼更新的資料，也歡迎大家分享給我，我再把它加入更新。

參考資料:Clinically significant pharmacokinetic drug interactions of antiepileptic drugs with new antidepressants and new antipsychotics



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三月:呼吸。放鬆。增能