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憂鬱症藥物為甚麼有效?

憂鬱症藥物為甚麼有效? 

paroxetine改變表徵基因


文/洪洪藥師


環境因子可能會藉由表徵基因學(Epigenetics) 對精神疾病、憂鬱症造成影響。環境因子可能會造成基因表現的改變,像是DNA的甲基化及去甲基化。
2015年11月底發表在Science Signaling的這篇研究,利用一系列的動物及人體細胞體外試驗,檢驗了FK506-binding protein 51 (FKBP51)及DNA methyltransferase 1 (DNMT1)之間的關係,在老鼠細胞中發現DNMT inhibitors會引發類抗憂鬱劑效果。


在之前其他研究中,心理創傷及壓力與憂鬱症有相關性。糖化皮質類固醇受體(glucocorticoid receptor)與壓力反應有關。而FKBP51-一種被認為根據壓力反應來調節糖化皮質類固醇受體的分子伴侶蛋白(protein chaperone),也在抗憂鬱劑Paroxetine作用時扮演必要的角色,這次的研究便根據這個研究結果設計出來,進一步證實Paroxetine可以下降轉錄抑制因子DNMT1的活性。(DNMT1可藉由甲基化某些基因啟動子來調控基因表現)


在動物及人體細胞試驗中發現,FKBP51與DNMT1會產生反應,下降酵素活性並抑制DNA甲基化,這個觀察牽涉到兩個系統-基因表徵活性及壓力路徑,而這兩者都被認為與憂鬱症有關。


在使用抗憂鬱劑 paroxetine治療的老鼠細胞中,FKBP51藉由調節DNMT1 活性,降低brain-derived neurotropic factor (BDNF)啟動子的甲基化、增加BDNF基因表現來達到藥效。給予Paroxetine後不論長時間或是短時間內(21天或是45分鐘!),都能在海馬迴及前額葉皮質區降低DNMT1磷酸化,但其他藥物的作用機轉則不同;如:Amitriptyline會降低前額葉皮質區DNMT1磷酸化,Haloperidol則是會輕微地增加,但兩者皆不對海馬迴造成影響。


細胞以及臨床治療反應都支持paroxetine藉由FKBP51作用在DNMT1和BDNF。在40位患有憂鬱症的受試者,其中使用了 Paroxetine的受試者週邊血管細胞發現,FKBP51會抑制 DNMT1 磷酸化(與憂鬱症狀減少呈現相關性);而BDNF則表現出較高活性的反應(與FKBP51增加有顯著正相關性)。



結論:
這個研究發現了抗憂鬱劑一個新的可能機轉,但我們不能把這個結果應在所有的抗憂鬱劑上,因為 FKBP51在使用Paroxetine跟Amitriptyline時會有不同的表現。其他的抗憂鬱劑則需要根據這個假設,再做進一步的實驗。

此外,由於本研究是在觀察週邊血管細胞中的DNMT1及BDNF而得到證實,也許將來可以考慮利用一樣的方法來評估使用抗憂鬱劑後的效果。在更進一步的檢查方法發展出來前,建議在憂鬱症治療初期可以比較密集的追蹤,看看是否有早期的好轉反應,或許可以做為治療是否有效的一個參考指標。


參考文獻:
Chaperoning epigenetics: FKBP51 decreases the activity of DNMT1, and mediates epigenetic effects of the antidepressant paroxetine,Sci Signal 2015 Nov 24.